皇后皇贵妃皇帝旨曰：“告尔内阁五府六部诸臣！大行皇帝宾天先一日，召内阁三臣至御榻前，同我母子三人，亲受遗嘱曰：‘东宫年少，赖尔辅导。’乃大学士高拱，揽权擅政，威福自专，通不许皇帝主管。我母子日夕惊惧，便令回籍闲住，不许停留。尔等大臣受国厚恩，如何阿附权臣，蔑视幼主?自今宜悉自洗涤，竭忠报国，有蹈往辙，典刑处之。”
还有一桩触目惊心的事件，这传宣两宫的诏旨，便是新任司礼监的冯保。高拱跪着下面，所闻所见，全出意料，真气得三尸暴炸，七窍生烟；可奈朝仪尊重，不容放肆，那时情不能忍，又不敢不忍，遂致跪伏地上，险些儿晕了过去。至宣诏已毕，各大臣陆续起立，独高拱尚匍伏在地，张居正不免惊疑，走近扶掖。拱方勉强起身，狼狈趋出，返入京寓，匆匆的收拾行李，雇了一乘牛车，装载而去。居正与高仪，上章乞留。居正、冯保，通同一气，还要假惺惺何为?有旨不许。嗣复为请驰驿归籍，才算照准。未几，高仪又殁，假公济私的张江陵，遂裒然为首辅了。
先是居正入阁后，由吏部侍郎，升任尚书，兼太子太傅，寻晋封少傅，至是又加授少师。高仪的遗缺，任了礼部尚书吕调阳，惟一切典礼，仍由居正规定。追谥先考为庄皇帝，庙号穆宗。又议将陈皇后及李贵妃，各上尊号。明制于天子新立，必尊母后为皇太后，若本身系妃嫔所出，生母亦得称太后，惟嫡母应特加徽号，以示区别。是时太监冯保，欲媚李贵妃，独讽示居正，拟欲并尊。居正不便违慢，但令廷臣复议。廷臣只知趋承，乐得唯唯诺诺，哪个敢来拦阻?当下尊陈后为仁圣皇太后，李贵妃为慈圣皇太后，仁圣居慈庆宫，慈圣居慈宁宫。居正请慈圣移居乾清宫，视帝起居，当蒙允准。慈圣太后驭帝颇严，每日五更，必至御寝，呼令起床，敕左右掖帝坐着。进水盥面，草草供点，即令登舆御殿，朝罢入宫，帝或嬉游，不愿读书，必召使长跪，以此神宗非常敬畏。且与仁圣太后，始终亲切，每遇神宗进谒，辄问往慈庆宫去未?所以神宗谒慈圣毕，必往谒仁圣。至外廷大事，一切倚任阁臣，未尝干预。冯保虽承后眷，却也不敢导帝为非。居正受后嘱托，亦思整肃朝纲，不负倚畀，可见母后贤明，得使内外交儆。于是请开经筵，酌定三六九日视朝，余日御文华殿讲读，并进帝鉴图说，且在旁指陈大义。神宗颇喜听闻，即命宣付史馆，赐居正银币等物。万历改元，命成国公朱希忠，及张居正知经筵事。居正入直经筵，每在文华殿后，另张小幄，造膝密语。一日，在直庐感病，神宗手调椒汤，亲自赐饮，真所谓皇恩优渥，无微不至呢。
是年元宵，用居正言，以大丧尚未经年，免张灯火。越日早朝，神宗正出乾清宫，突见一无须男子，神色仓皇，从甬道上疾趋而入。侍卫疑是宦官，问他入内何干，那人不答。大众一拥上前，将他拿住，搜索袖中，得利匕首一柄，即押至东厂，令司礼监冯保鞫讯。保即刻审问，供称姓王名大臣，天下宁有自名王大臣者，其假可知。由总兵戚继光部下来的。保问毕，将他收系，即往报张居正，复述供词。居正道：“戚总兵方握南北军，忠诚可靠，想不至有意外情事。”保迟疑未答。居正微笑道：“我却有一计在此。”保问何计?居正附保耳低语道：“足下生平所恨，非高氏么?今可借这罪犯身上，除灭高氏。”何苦乃尔。保大喜道：“这计一行，宿恨可尽消了。还有宫监陈洪，也是我的对头，从前高拱尝荐为司礼，此番我亦要牵他在内，少师以为何如?”居正道：“这由足下自行裁夺便了。”保称谢而去，即令扫厕小卒，名叫辛儒，授他密言，往教罪犯王大臣。辛儒本是狡黠，趋入狱内，先与大臣婉语一番。嗣后备了酒食，与大臣对饮，渐渐的问他履历。大臣时已被酒，便道：“我本是戚帅部下三屯营南兵，偶犯营规，被他杖革，流落京师，受了许多苦楚。默念生不如死，因闯入宫中，故意犯驾，我总教咬住戚总兵，他也必定得罪。戚要杖我，我就害戚，那时死亦瞑目了。”犯规被斥，犹思报复，且欲加戚逆案，叵测极矣。辛儒道：“戚总兵为南北保障，未见得被你扳倒，你不过白丧了一条性命，我想你也是个好汉，何苦出此下策?目今恰有一个极好机会，不但你可脱罪，且得升官发财，你可愿否?”大臣听到此言，不禁起立道：“有这等好机会么?我便行去，但不知计将安出。”辛儒低声道：“你且坐着！我与你细讲。”大臣乃复坐下，侧耳听着。辛儒道：“你但说是高相国拱，差你来行刺的。”大臣摇首道：“我与高相国无仇，如何扳他?”不肯扳诬高相国，如何怨诬戚总兵。辛儒道：“你这个人，煞是有些呆气。高相国为皇太后皇上所恨，所以逐他回籍，就是大学士张居正，司礼监冯保，统是与高有隙，若你扳倒了他，岂不是内外快心，得邀重赏么?”大臣道：“据你说来，我为高相国所差。我既愿受差使，岂不是先自坐罪么?”辛儒道：“自首可以免罪。且此案由冯公审讯，冯公教我授你密计，你若照计而行，冯公自然替你转圜呢。”大臣听至此处，不禁离座下拜道：“此言果真，你是我重生父母哩。”辛儒把他扶起，复与他畅饮数杯，便出狱报知冯保。
居正闻物议沸腾，心下恰也未安，私问吏部尚书杨博，博正色道：“这事情节离奇，一或不慎，必兴大狱。今上初登大宝，秉性聪明，公为首辅，应导皇上持平察物，驯至宽仁。况且高公虽愎，何至谋逆，天日在上，岂可无故诬人?”居正被他说得羞惭，不由的面赤起来，勉强答了一二语，即归私第。忽报大理寺少卿李幼孜到来，李与居正同乡，当然接见。幼孜扶杖而入，居正便问道：“足下曳杖来此，想系贵体违和。”幼孜不待说毕，就接口道：“抱病谒公，无非为着逆案，公若不为辩白，将来恐污名青史哩。”居正心中一动，勉强应道：“我正为此事担忧，何曾有心罗织。”幼孜道：“叨在同乡，所以不惮苦口，还祈见谅！”居正又敷衍数语，幼孜方才别去。