光武帝慰勞已畢，復遣漢還定南陽，連下涅陽酈穰新野諸城。復與偏將軍馮異，北擊五樓五幡諸殘賊，所向皆捷。偏大司徒鄧禹，入關撫民，又經赤眉還寇長安，屢戰不利，竟從長安退至高陵，兵士飢困，幾難成軍。於是光武帝另費躊躇，不得不改遣他將，往討赤眉。赤眉前次出關西行，意欲入隴，迴應前回。隴右方爲隗囂所據，遣將楊廣統率銳卒，迎頭截擊。殺得赤眉七零八落，慌忙回走，所掠財物，拋棄殆盡。道出陽城山谷中，適遇大雪，凍死多人，屍骸滿道，沒奈何再返長安。他想長安內外，十室九空，無從再掠，且長安已由鄧禹守住，料不易入，不如往發漢朝陵寢，或可劫取遺藏，免致落空。乃一鬨而往，闖入園陵，守陵吏民，逃得精光，赤眉得任意掘墳。最注意的是后妃各冢，連棺槨盡被劈開，有幾槨用玉匣爲殮，屍皆未爛，面目如生。查漢制收殮後屍，自腰以下，用玉爲札，長一尺，闊二寸半，垂至兩足，用黃金縷綴系，叫做玉匣，屍骸得借寶玉精華，歷久不朽。誰知這種奢華的制度，反使各女屍身後不安，當時短命致死，顏色未衰，卻被赤眉賊觸動淫心，竟把她剝去衣服，赤條條的臥在地上，侮辱一番。這也可謂生死交。更可怪的是呂后遺骸，全然不變，面色反比生時嬌嫩，至此也竟受污。待到污辱以後，屍才變色，這難道是生前淫妒，應該受此惡報麼呂后死時，年已將邁，乃遭此報，定是天道惡淫，故孔聖謂喪欲速朽。獨霸陵爲文帝遺冢，文帝素尚儉德，如所幸慎夫人等，衣不曳地，想來總沒有什麼厚殮，故赤眉不去發掘，幸得保全。更有杜陵爲宣帝墓所，卻由漢中豪帥延岑，引衆居守，赤眉不敢過犯，安然如故。延岑系南陽人，也是一個綠林流亞，起兵漢中，殺敗漢中王劉嘉，據境稱雄。劉嘉向關中乞師，劉玄尚未敗沒，特遣部將李寶，領兵往會，與嘉並擊延岑。岑寡不敵衆，乃由漢中北出散關，進屯杜陵。他雖往來剽掠，跡同盜賊，但與赤眉相比，尚覺得稍有紀律，差勝一籌。鄧禹聞赤眉發掘陵寢，亟令將士往擊，反爲赤眉所敗，傷亡甚衆。禹乃督兵自出，行至雲陽，又接長安警耗，被赤眉乘虛搗入，長安失守，累得禹無路可歸。會聞赤眉將逄安，往攻延岑，也想伺隙進襲。好容易到了長安城下，正要麾兵攻撲，偏又來了赤眉將謝祿，一場交戰，禹又敗走，不得已退至高陵。軍中隨帶糧食，本屬有限，漸漸的食盡囊空，勢難久持，因特奏報洛陽，急求接濟。光武帝籌畫再四，已知鄧禹兵敝，不堪再用。此時惟有偏將軍馮異，智勇兼優，可代禹任，乃特召異入見，囑令西征。異拜命出都，光武帝親送至河南，賜異車馬寶劍，並面囑道：“三輔人民，迭遭變亂，生靈塗炭，無所依訴，今遣卿討賊，並非欲卿略地屠城，期在平定安集，救民疾苦。朕看諸將亦多健鬥，往往未善撫循，獨卿平日能馭吏士，所以委卿重任，卿此行須除暴安良，勿負朕望”保民而王，莫之能御。異頓首受教，拜別車駕，向西進發。途中宣佈威德，民皆畏服，羣盜多降。光武帝還居洛陽，連接馮異軍書，知異威愛並用，定能勝任，乃決計召還鄧禹，專任馮異。會得鄧禹奏稱，劉玄舊將廖湛，聯合赤眉，並攻漢中，漢中王劉嘉，出谷迎戰，大破寇衆，陣斬廖湛，嘉因軍士乏食，就谷雲陽，正好乘便招撫云云。光武帝準禹所請，令禹傳詔諭嘉，禹當然照行。嘉妻爲來歙女弟，歙系光武帝姑子，與帝戚誼相關，因即勸嘉從命。嘉始浼禹轉達表文，自請效順，將表文驛遞洛陽，並言廖湛一死，赤眉失勢，近日赤眉將逄安，又被延岑擊敗，約斃十餘萬人，臣料赤眉不久必滅，俟臣籌足軍食，便可一鼓殲滅等語。先生休矣何必妄想光武帝已遣異代禹，不改初衷，因復頒詔寄禹，略雲：
卿慎毋與窮寇爭鋒，赤眉無谷，自當東來，吾以飽待飢，以逸待勞，折棰笞之，非諸將憂也，卿其速歸，無得復妄進兵
鄧禹得詔，尚以無功爲恥，未肯遽歸洛陽。可巧三輔大飢，人自相食，城郭皆空，白骨蔽野，赤眉無從擄掠，果然東下，餘衆還有二十萬人。光武帝得知消息，使破奸將軍侯進等，出屯新安，建威大將軍耿弇等出屯宜陽。出發時復傳諭道：“賊若東走，可引宜陽兵會新安；賊若南走，可引新安兵會宜陽。”一面令馮異擇險邀擊，決殲此虜。創業之主，必有良謨。異奉命進駐華陰，正值赤眉東來，即扼要拒擊，先後六十餘日，交戰至數十仗，多勝少敗，收降赤眉將卒五千餘人。
未幾已是建武三年，朝命異爲徵西大將軍，節制西行人馬，且促鄧禹交代，限期還都。禹還想鼓勵飢卒，邀擊赤眉，仍然失利，才率車騎將軍鄧弘等東歸。途次與馮異相遇，又欲與異共攻赤眉。貪功之心，何竟至此異從容道：“異與賊相拒數十日，雖得俘獲賊將，但賊衆尚多，須推示恩信，徐徐招誘，未可遽勞兵力且皇上已遣諸將分屯澠池，使異在西夾擊，彼此併力，一舉聚殲，乃是萬全的計策。公不若遵旨東還，待異蕩平此虜便了。”禹聽了異言，還道異不肯分功，益加猜忌。就是鄧弘亦有此私意，決欲一戰，遂自請爲先鋒，引兵遽進。赤眉齊來接仗，交戰多時，見弘軍微有飢容，卻不望前進，反向後退。弘軍當然追逼，赤眉拋棄輜重，紛紛卻走，弘軍尚不知是計，但見輜重車上，有豆載着，爭相掬食，頓致行伍散亂，無心戀戰。不防赤眉翻身殺轉，猛擊弘軍，弘軍已經亂伍，倉猝間不能成列，自然四潰，弘亦只得返奔。鄧禹在後面望着，忙邀馮異一同往援，兩人並轡馳往，麾動部兵，截殺赤眉。復酣鬥了好一歇，赤眉稍稍退去。還是誘敵。異亟向禹進諫道：“赤眉小卻，並非真敗，我軍已多飢倦，宜暫休息，
毋使前進”禹不肯聽異，反驅兵急進。異未便停馬，相偕進軍，驀聽得幾聲胡哨，赤眉等四面兜集，踊躍來前。禹與異慌忙對敵，怎禁得赤眉涌至，馳突入陣，把禹異兩軍衝作數截。禹異兩軍，已是飢乏得很，望見敵勢洶涌，統皆怯戰，覓路亂逃。禹亦自知不支，但率親兵二十四騎，衝開血路，徑向宜陽奔去。鄧弘已早經遁走，不知去向，單剩得馮異一軍，也是東逃西散，如何支持異急走至回溪阪，溪長四里，旁有峭壁，狀甚陡峻。異棄馬逾溪，與麾下數人躍登峻阪，方得馳脫。這番戰仗，漢軍死傷至三千餘人，餘皆散逸。還虧馮異脫身回營，下令收集潰卒，軍士方知異無恙，夤夜奔投，復得萬人，守住營壁。越日復由異整兵募衆，遍召各處城堡戍卒，一併會聚，再與赤眉約期會戰。赤眉恃勝生驕，輕視馮異，待至戰期已屆，便令萬人爲前驅，凌晨挑戰。異早經部署，申定號令，一聞寇至，但使銳卒一二千人，出營交鋒。赤眉見異軍寥寥，越加蔑視，存了一種滅此朝食的妄想，悉衆來圍異軍。異乃縱兵大出，與赤眉鏖戰一場，兩下里旗鼓相當，兵刃交接，吶喊聲震動遠近，好容易殺到日昃，還是未分勝敗，相持不捨。異卻把紅旗一招，突有一支人馬，向赤眉陣中攪入，衣服與赤眉相同，赤眉錯認是自己黨羽，慌忙招呼，誰料到劈頭一撞，都害得頸血模糊，十死五六。赤眉後隊，頓時大亂。再經異麾軍縱擊，殺斃赤眉，不可勝計。看官道這支人馬，究從何處殺來原來馮異知赤眉勢盛，但憑力敵，未易殺退，所以預先設計，令壯士千人，改服赤眉衣飾，夜伏道旁，約用紅旗爲號，叫他搗亂賊軍。果然赤眉中計，一敗塗地。當由異軍追至崤底，截住男女八萬人，諭令降者免死。八萬男女，一體匍伏，束手歸誠。尚有殘衆十餘萬，東走宜陽。將恃謀，不恃勇，於此可見。異馳書報捷，光武帝特賜璽書雲：