朱元璋生平所遇的第二個大敵，便是稱雄東南的張士誠。朱元璋曾經與張士誠結爲盟友，互通聲氣，最後卻翻臉成仇，大打出手。張士誠兵敗被俘，死在亂棍之下，着實令人嘆惜。而最讓朱元璋驚恐不安、甚至險些讓朱元璋萬劫不復的卻是他生平所遇的第三個大敵，此人便是自立爲大漢皇帝的陳友諒。陳友諒出身貧苦漁家，不知道經歷了多少磨難，最後手握數十萬大軍，自稱大漢皇帝，實乃一代梟雄，而九姓人家之所以遭遇悲慘，與陳友諒有着極大的干係。
當年朱元璋與張士誠和陳友諒翻臉成仇，以勢力強弱而論，朱元璋居於最末，又處於張士誠和陳友諒兩大強敵的夾擊之中，情勢最爲不利。而陳友諒佔據長江上游，佔了地勢之利，手握雄兵五六十萬，有進取江南之心。張士誠則兵精糧足，又佔據了富庶的江浙兩省，以錢財而論，朱元璋和陳友諒都遠不及他。
張士誠和陳友諒與朱元璋翻臉之時，朱元璋帳下諸將都以爲陳友諒的地盤與應天府遠隔千里，輕易不會來攻，而張士誠近在咫尺，對應天府威脅最大，須得先擊破張士誠，再回師對付陳友諒。朱元璋卻以爲張士誠雖然兵精糧足，但是此人胸無大志，小富即安，只圖佔據江浙兩省享福，壓根沒有進取天下之心。而陳友諒是一代梟雄，有吞併天下的野心，時時想着率領數十萬大軍沿着長江南下，一舉攻佔江南，再與蒙元爭奪天下。若是全力對付張士誠，陳友諒必定趁機東征，到時腹背受敵，非得大敗虧輸不可。若是西征陳友諒，張士誠只圖自保，自以爲可以作壁上觀，坐山觀虎鬥，坐收漁翁之利，絕對不會出兵偷襲應天府。
諸將聽朱元璋說完之後，許多人心中不以爲然。朱元璋知道衆將心中不服氣，危急之時無暇解釋，只能乾綱獨斷，親自率領二十萬大軍西征，與陳友諒在鄱陽湖大戰。雖然朱元璋帳下猛將如雲，奈何陳友諒麾下有六十萬大軍，驍勇善戰的大將卻也不比朱元璋帳下諸將差多少。兩軍甫一交鋒，陳友諒的水軍仗着人多勢衆，又有許多巨大的戰船，立時佔了上風。眼看着朱元璋的兵馬情勢不利，陳友諒以爲自己穩操勝券，志得意滿之下，竟然驅動座船逼近兩軍交鋒的水面，還不時將船艙的木窗打開，探出腦袋四處張望。
陳友諒的水軍覆亡之後，陸上的兵馬不戰自亂，大半潰散，剩下的殘兵敗將拼命逃走，一直退回到陳友諒的老巢。朱元璋率領大軍隨後追殺，直搗陳友諒的老巢，最後逼迫陳友諒的兒子投降。雖說朱元璋滅掉了陳友諒，不過每當想起這場大戰，他都是心驚膽顫，以爲自己能夠打敗陳友諒，並非是因爲手下的將士勝過陳友諒的兵馬，實乃上天垂憐，幫助自己大獲全勝。想起鄱陽湖大戰的艱險時刻，朱元璋對陳友諒更加恨之如骨，對僥倖未死的陳友諒手下的將士極爲忌憚，恨不能將這些人殺得乾乾淨淨。只不過大明初立，那些僥倖未死的敵軍將士也大多歸順了大明，若是胡亂殺人，只怕激起民變，大明有傾覆之危。朱元璋思慮再三，這纔沒有對陳友諒的部衆下手。
正所謂死罪能饒，活罪難免，朱元璋原本就是一個心胸狹窄、睚眥必報之人，雖然一時之間並未對陳友諒的部將下毒手，但是心中對這些人十分忌恨。待到天下承平，無人再敢興兵造反之時，他暗中派心腹離開京城，帶人將陳友諒手下最能打的一衆將軍及其父母妻兒和族人全都捉了起來，雖然沒有將他們滅族，卻將這些人全都趕到船上，連同其族人盡數列入賤籍，子子孫孫世世代代只能做魚戶，雙腳不得踏到岸上，否則便是滅族大罪。