5月8日，大司徒蔡茂去世。8月，大司空杜林去世。9月13日，陳留太守玉況被任命爲大司徒。10月9日，太僕張純被任命爲大司空。
10月，高句麗率種人來到樂浪郡，請求內附。
12月，武陵郡蠻族精夫相單程等反叛，劉尚奉命，在率萬餘人溯沅水而上，前去平叛。結果在武溪一戰，武陵蠻詐敗，誘敵深入。劉尚輕敵而進，結果中伏。劉尚全軍覆沒，本人被殺。
本年，比又派一個叫郭衡的漢人，拿着匈奴地圖來見西河太守，請求內附漢朝。此事被呼都而屍道皋若鞮單于當年派去監視比的兩個骨都侯得知。他們急忙來見蒲奴單于，建議就在本年5月的龍祠大會上，將比殺掉！當時，比有個弟弟漸將王在蒲奴單于的帳下，聽得風聲後急忙來報知兄長。比既懼且憤，遂召集八部之兵4-5萬人，準備先等兩個骨都侯回來，就殺掉他們，然後正式起兵！骨都侯回來的路上見到比的大軍，急忙逃回本部。蒲奴單于再派萬騎前來攻打，但見比的兵馬之盛，大家也不敢進而還。
建武24年（48）1月，比派使者來到五原塞下，表示自己願永爲大漢藩蔽，共同對抗蒲奴單于之心。劉秀讓衆公卿討論此事，羣臣皆認爲“天下初定，中國空虛。夷狄情僞難知，不可許之”只有耿弇的三弟、五官中郎將耿國認爲“當從漢宣帝之故事，受之。讓他爲大漢東扞鮮卑、北拒匈奴，率厲四夷，完復邊郡”劉秀採納耿國之言，許比歸附。
7月，武陵蠻叛亂不止，又在攻打武陵郡臨沅縣。劉秀再派李嵩、馬成率兵前往，再次失利…這時，馬援就跳出來，請求出徵！劉秀只是笑笑，搖頭不同意。理由很簡單：馬援老了！
歲月不饒人，劉秀28歲造反，好像只是一晃眼，今年他已54歲了。馬援還比劉秀大8歲，62歲的人，鬍子早白了。此時雲臺二十八將中，已去世了19人，還活着的8人（有1人查不到卒年）也早就退休了，只剩馬援還賴着不動…
馬援似看出了劉秀的心思“陛下是不是覺得我老了，認爲我不中用了”劉秀只是笑笑，沒說話。
馬援說“不管如何，武陵郡這活，我接了，誰都別想搶走”劉秀問“你真還能打嗎？那你騎個馬給我瞧瞧”馬援二話不說，牽出馬來，麻利地跳上馬去，雄糾糾地看着劉秀，也不說話…
劉秀又一笑“好你個馬老頭，竟還這麼精神。好吧，武陵郡這活，就讓你了”到此，相信還沒人看出馬援的毛病。但劉秀已看出來了：馬援最大的弱點就是兩個字——好功！
人有本事是好事，可本事用錯地方，就成了累贅。馬援的畢生夢想就是戰死沙場，馬革裹屍。理想看上去很美，但在劉秀看來，怎麼都覺得彆扭！
“廉頗老矣，尚能飯否”趙王派人去考察廉頗，是因趙國無人，纔會想到他。但劉秀還活着，能戰的人也不在少數。廉頗想救國而救不得，馬援卻時刻警惕着別人要搶自己的大活。所以，馬援和廉頗比較，不是一碼事！
馬援並不知道：世界是他們的，更是年輕人的！你老的若不下來，小的就上不去…你打出“馬革裹屍”的光榮稱號，阻斷了諸多年輕武將的出頭之路，你是爽死了，可年輕人能爽得起來嗎？
劉秀命馬援率馬武、耿舒、劉臣、孫永四將，兵士四萬餘人，出征五溪蠻。
10月，比就在匈奴八部大人的擁戴下自立爲匈奴單于，沿用他的爺爺、向漢宣帝稱臣的“呼韓邪單于”的名號，成爲南匈奴第一任單于呼韓邪！至此，大匈奴徹底分裂！北匈奴蒲奴單于即將在竇固、耿秉等人的打擊下退出中國的歷史舞臺；而南匈奴呼韓邪單于則遣使，向東漢王朝奉藩稱臣。臧宮爲此上奏“匈奴遭飢疫天災，又有分裂人禍，臣願率五千騎，深入匈奴，爲陛下立功”劉秀笑而不許“常勝之家，難與慮敵。朕方自思之”
建武25年（49）1月，遼東徼外貊人侵犯右北平、漁陽、上谷、太原等郡，遼東太守祭肜遣使招降。接着，祭肜又招降了鮮卑大都護偏何，並對偏何說“想立功嗎？想要賞賜嗎？那就去打匈奴吧！拿着匈奴人頭來領賞”偏何二話不說，率兵就去打匈奴！一戰斬殺二千餘個匈奴首級，拿來向祭肜換賞錢。此後年年與匈奴相攻，不斷的拿着匈奴首級來領賞。自是匈奴衰弱；鮮卑、烏桓又併入朝貢，最終邊無寇警。
1月，南匈奴呼韓邪單于命其弟左賢王莫率兵萬餘人，攻打北匈奴蒲奴單于之弟薁鞬左賢王，生擒之。蒲奴單于爲之震怖，卻地千餘里。其部下薁鞬骨都侯、右骨都侯二人率衆三萬餘人，投降南匈奴。3月，南匈奴呼韓邪單于再次遣使向漢朝貢獻，並派侍子去
洛陽，以求與劉秀再修當年他爺爺呼韓邪單于與漢宣帝之間的舊約。
3月，馬援率大軍來到長沙郡下雋縣。在這裏，他和副將耿舒發生了爭吵。吵架內容只有一個事，即選哪一條進攻路線更實在。
進攻武陵郡，共有兩條路。馬援認爲：應穿過壺頭山，這條路很險，但很近，可減少糧食消耗；耿舒卻認爲：應走武陵郡充縣，路是有點遠，但好走且安全。
應該說，馬援是前輩，可少壯派耿舒卻完全不喫你這套。倆人爭執不下，最好只有一個辦法：各自分別向洛陽打報告，劉秀批准哪個，就按哪個的走…報告打上去後，劉秀很快回復。馬援贏了，劉秀批准了他的路線。馬援很得意，可他並不知道：自己已跳進了劉秀給他挖的一個巨大的坑！大軍一頭扎進壺頭山，馬援就發現自己已跳進了一可怕的陷阱！
馬援在武陵郡臨沅縣大破蠻兵，斬獲二千餘人。接着，蠻兵們就改變戰術，佔據險要地勢，據守不戰。而壺頭山裏水流湍急，無論是戰船還是糧船，都無法前進。更可怕的是：天氣漸漸酷熱，瘟疫橫行，大批戰士病死。更更可怕的是：63歲的馬援也病倒了！
漢朝遠征軍就像一艘開到陸地的戰船，欲進不行，欲退不能，被活活卡死在壺頭山裏！馬援被部下安置在溪邊的一個石洞裏。洞裏一片潮溼黑暗，他靜靜地躺着，目無寸光。就像一盞枯燈，彷彿一縷輕風即可捻滅…